18新利体育 放射医学与辐射防护国重室、苏州医学院放射医学与防护学院分子影像与核医学研究中心发现了槲皮素修饰的超小Cu2−xSe纳米颗粒（简写为CSPQ NPs）促进神经元选择性自噬降解α-突触核蛋白聚集体而提高帕金森疾病治疗效果的分子机制。相关成果以“Modulating SQSTM1/p62-dependent selective autophagy of neurons by activating Nrf2 with multifunctional nanoparticles to eliminateα-synuclein aggregates and boost therapy of Parkinson’s disease”为题发表在Nano Today杂志上（Nano Today. 2023, 49, 101770. DOI: 10.1016/j.nantod.2023.101770）。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.101770。
帕金森疾病是目前无法治愈的第二大神经退行性疾病，其主要病理标志是α-突触核蛋白异常聚集形成路易小体，使多巴胺能神经元进行性丢失。病变的α-突触核蛋白不仅会诱导α-突触核蛋白单体聚集形成寡聚物和纤维聚集体，而且会以“朊病毒样”方式在神经元细胞之间传播，损伤神经元。此外，神经元内未被分解的α-突触核蛋白聚集体会通过胞吐方式转运至胞外，与小胶质细胞表面的Toll样受体结合，激活小胶质细胞释放炎症因子，加剧神经元损伤。因此，如何高效清除α-突触核蛋白聚集体是治疗帕金森疾病的关键科学问题。
自噬-溶酶体途径是细胞清除α-突触核蛋白聚集体的主要途径。在前期工作中，分子影像与核医学研究中心团队构建了基于超小Cu2-xSe纳米颗粒的多功能仿生纳米颗粒，通过调控小胶质细胞表型和吞噬功能提高帕金森疾病的治疗效果。首先，研究团队构建了靶向小胶质细胞、具有多种类酶活性的仿生纳米颗粒，抑制了小胶质细胞的过度激活并将其极化为具有神经保护作用的M2表型，从而有效缓解由氧化应激引起的帕金森症状（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730−21742）。其次，研究团队在Cu2-xSe纳米颗粒表面耦联TRPV1抗体（用于靶向小胶质细胞表面温敏性离子通道TRPV1），通过光热效应可控开启TRPV1通道引起钙离子内流，激活ATG5和Ca2+/CaMKK2/AMPK/mTOR信号通路增强小胶质细胞的自噬水平，促进α-突触核蛋白聚集体的降解，进而改善帕金森小鼠的运动和记忆能力（Adv. Mater. 2022, 34, 2108435）。需要指出，超小Cu2-xSe纳米颗粒还具有优异的抗肿瘤性能，是治疗脑胶质瘤以及其它实体肿瘤的理想选择（Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936; ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992; ACS Nano, 2019, 13，1342-1353; Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128; Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2108971; Nano Today. 2022, 46, 101601; Bioact. Mater. 2022, 16, 418-432; Adv. Sci. 2023, 10, 2204961）。
图1. CSPQ纳米颗粒激活神经元Nrf2/Keap1/p62信号通路增强其选择性自噬降解α-突触核蛋白聚集体的示意图。
基于上述基础，研究团队发现槲皮素修饰的超小Cu2−xSe纳米颗粒（CSPQ）可以作为新型的Nrf2激动剂，通过激活神经元Nrf2/Keap1/p62信号通路，促进神经元降解α-synuclein聚集体并改善由α-synuclein聚集引起的帕金森病运动功能障碍。在该机制中，CSPQ纳米颗粒通过激活神经元细胞质中TFEB进入细胞核，促进胞内p62磷酸化，增强磷酸化p62与Keap1的亲和力，使Keap1被选择性地自噬降解后激活Nrf2。被激活的Nrf2正反馈调节选择性自噬接头蛋白p62，使其UBA结构域作用于泛素化的α-synuclein聚集体，促使α-synuclein聚集体经过p62依赖的选择性自噬被降解。本研究为增强神经元自噬水平高效降解α-synuclein聚集体，减少其传播扩散进而提高帕金森病治疗效果提供了新思路。
18新利体育 放射医学与防护学院为论文第一单位，李桢教授为通讯作者，2019级博士研究生刘航航（现为三峡大学生物与制药学院副教授）为第一作者，2020级硕士研究生郑青为共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金(81971671, 82101927, 32101110)，国家重点研发计划（2018YFA0208800）等项目资助。