近日，放射医学与防护学院放射生物学中心张昊文副教授联合中国工程物理研究院应用电子学研究所，开展了FLASH光子放疗联合肿瘤免疫治疗的体内外研究，相关成果以“FLASH X-ray spares intestinal crypts from pyroptosis initiated by cGAS-STING activation upon radioimmunotherapy”为题，发表于PNAS杂志（2022,119(43): e2208506119）。

近年来，放疗联合肿瘤免疫治疗在临床取得了革命性突破，但伴随的正常组织毒副反应限制了联合治疗的普及，已然成为放射医学领域亟待解决的重大科学问题。团队经过研究发现，相较于常规剂量率X射线，平均剂量率超100 Gy/s的FLASH X线照射可以缓解免疫检查点PD-L1基因敲除小鼠的肠道损伤，并显著改善受照小鼠的存活率。尽管相同剂量的FLASH光子与常规剂量率X射线照射造成的肠上皮基因组DNA损伤基本相同，但FLASH照射诱导的胞浆DNA片段数量低于常规剂量率照射，由此诱导了更低的cGAS-STING信号与更轻微的肠道炎性毒副反应。

基于上述研究，团队开创性地提出了全新的“DNA完整性”假说，以解释FLASH照射的保护效应。该假说认为“瞬时”照射期间DNA分子的相对完整性是FLASH照射缓解正常组织炎性损伤的重要生物学基础，即在常规剂量率照射长达数百秒的持续时间内，DNA不断遭到损伤、完整性逐步遭受破坏，从而产生了大量DNA碎片；而FLASH照射的持续时间仅为0.1s，在此期间DNA的完整性得以保留，从而减少了DNA碎片的产生与免疫副反应的发生。

FLASH光子照射与“DNA完整性”假说

与经典的“氧消耗”假说侧重强调FLASH照射的瞬时剂量率不同，“DNA 完整性”假说更为强调剂量沉积的时间与平均剂量率。该理论有助于以全新的视角更为全面地审视FLASH保护效应的分子机理，并促进FLASH照射向临床的转化与应用，促进放疗联合免疫治疗的推广与普及。

本研究得到了放射医学与辐射防护国家重点实验室的大力支持，2019级放射医学与防护学院硕士研究生石小林是本文第一作者，张昊文副教授与中物院吴岱副研究员是本文的共同通讯作者，论文得到了国家自然科学基金面上项目（82173455）与江苏省高等学校基础科学重大项目（21KJA310001）的支持。