先天性心脏病（congenital heart diseases，CHDs）是世界范围内最常见的新生儿出生缺陷，主要类型包括房、室间隔缺损以及肺动脉狭窄等。从遗传学角度发现可靠的致病基因靶点，揭示其内在病理机制，对于先天性心脏病的早期干预、产前诊断和预防具有重要的临床应用价值。
近日，18新利体育 放射医学与辐射防护国家重点实验室、心血管病研究所胡士军教授团队在Cardiovascular Research杂志上发表了题为“Patient-specific iPSC-derived cardiomyocytes reveal abnormal regulation of FGF16 in a familial atrial septal defect”的研究论文。
GATA4作为转录因子在心脏发育的各个阶段均发挥重要作用，包括心脏的形态发生、腔室形成、心室心房细胞的增殖和心脏收缩等方面。团队前期报道，先天性心脏病患者中已经鉴定出的GATA4突变位点已超过100个，这些已鉴定的突变位点绝大多数位于GATA4基因的编码区（Gene. 2018;641:349-354）。然而，关于这些突变位点的致病机制研究甚少，所以探讨GATA4突变诱发先天性心脏病的病理机制至关重要。
胡士军教授团队通过前期临床筛选，发现了携带GATA4T280M突变的房间隔缺陷病人家族。研究人员首先通过构建病人特异性和CRISPR/Cas 9基因编辑的多能干细胞（包括胚胎干细胞，ESCs；诱导多能干细胞，iPSCs），并将多能干细胞体外定向分化成为跳动的心肌细胞。利用上述细胞模型发现GATA4T280M心肌细胞的增殖能力显著降低。在调控机制方面，突变型GATA4T280M蛋白的染色体DNA结合能力明显降低，且直接影响FGF16基因的表达，从而导致心肌细胞增殖缺陷；而在GATA4T280M心肌细胞中过表达FGF16能够挽救心肌细胞增殖缺陷的表型（图1）。本研究首次从人心肌细胞中明确了GATA4T280M的突变与先天性心脏病的直接关系，为先天性心脏病产前筛查提供了重要靶点，同时为GATA4T280M突变的先天性心脏病的治疗提供了药物筛选模型。
图1.GATA4T280M突变诱发房间隔缺陷的机制
胡士军教授团队在利用2D细胞模型深入研究GATA4T280M突变诱发房间隔缺陷病理机制的同时，也致力于开发前沿的3D心血管类器官技术，旨在利用体外类器官模型探究心血管疾病的发生发展过程。利用房间隔缺陷病人的特异性iPSCs成功构建心脏类器官，前期结果显示GATA4T280M突变的iPSCs在心脏类器官的形成中具有明显缺陷。类器官技术的研究具有巨大的应用前景，包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生医学、精准医疗以及药物毒性和药效试验。团队总结并展望了心血管类器官的最新研究进展和应用前景，发表于Stem Cell Research & Therapy杂志上。多能干细胞及其衍生类器官模型，不但可用于探索心血管疾病的机制并精准筛选药物，同时为医学放射和太空环境对心血管系统影响研究提供了优异模型系统，可探究辐射和失重等因素诱导心血管功能失调的细胞和分子生物学机制。
18新利体育 博士研究生叶领群、虞游、河北北方大学赵振奥副教授为共同第一作者，胡士军教授为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和江苏省自然科学基金等项目的资助。
原文链接：
https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-articleabstract/doi/10.1093/cvr/cvab154/6270903
https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-021-02340-7