国重室分子影像与核医学研究中心在“大成若缺”超小纳米颗粒代谢再利用治疗肝癌方面取得新进展，相关成果以“Boost therapy of hepatocellular carcinoma by amplifying vicious cycle between mitochondrial oxidative stress and endoplasmic reticulum stress via biodegradable ultrasmall nanoparticles and old drug”为题发表在Nano Today杂志上（DOI: 10.1016/j.nantod.2022.101601）。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101601。
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌之一，占肝癌总数的90%以上，居我国恶性肿瘤死亡的第二位。索拉非尼是FDA批准用于治疗无法手术的HCC 的唯一靶向药物，然而，其疗效较为有限。近年来，纳米材料因其丰富的性质和优异的靶向性等优点而在HCC治疗中备受关注。然而，如何实现纳米材料的代谢再利用，提高其生物利用度，对提高肝癌治疗效果具有重要意义。
在前期工作之中，分子影像与核医学研究中心团队构建了“富含空位”、具有丰富内在性质（如光热、光动力、化学动力等）的超小纳米颗粒，并将其成功用于肿瘤治疗（Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936; Adv. Mater. 2016, 28, 5072–5079; ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; ACS Nano, 2019, 13，1342-1353; Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128; Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2108971; Bioact. Mater., 2022, 16, 418-432; Biomaterials, 2022, 280, 121287），以及神经退行性疾病的治疗（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730−21742；Adv. Mater. 2022, 34, 2108435）。在肿瘤治疗中，“富含空位”的Cu2-xSe超小纳米颗粒不仅可以产生活性氧（ROS）抗肿瘤，而且可以有效改变肿瘤微环境，增加肿瘤细胞的药物敏感性和放疗敏感性。此外，Cu2-xSe超小纳米颗粒还具有良好的可降解性和可代谢性（Nano Lett., 2018, 18, 4985-4992）。
在上述基础之上，研究团队利用Cu2-xSe超小纳米颗粒的可降解特性，联合戒酒药双硫仑（DSF）治疗原位肝癌，取得了良好的治疗效果。Cu2-xSe超小纳米颗粒可以有效缓解肿瘤乏氧，其释放的Cu2+离子与口服的DSF在肿瘤原位生成化疗药物CuET。CuET通过诱导肿瘤细胞的NPL4蛋白聚集，有效抑制其蛋白酶体系统功能，引发线粒体氧化应激和内质网应激之间的恶性循环，从而促进肿瘤细胞凋亡。这种联合纳米颗粒代谢再利用和“老药新用”的策略为抗肿瘤治疗提供了新思路。
图1. (a) Cu2-xSe纳米颗粒代谢再利用和“老药新用”的联合策略放大线粒体氧化应激和内质网应激以促进肝癌治疗的示意图; (b) 原位肝癌小鼠治疗结果
18新利体育 放射医学与防护学院为论文第一单位，博士后张浩为第一作者，李桢教授和邢伟教授为通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（81971671、82101927、32101110）等项目资助。