国重室分子影像与核医学研究中心发现超小Cu2−xSe-anti-TRPV1纳米颗粒（简写为CS-AT NPs）通过增强小胶质细胞自噬水平，促进其吞噬和降解α-突触核蛋白而提高帕金森病治疗效果。相关成果以“Controlled Activation of TRPV1 Channels on Microglia to Boost Their Autophagy for Clearance of Alpha-Synuclein and Enhance Therapy of Parkinson’s Disease”为题发表在Adv. Mater.杂志上（Adv. Mater. DOI: 10.1002/adma.202108435）。论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202108435。
帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，目前仍无法治愈，其特征是多巴胺能神经元的进行性丢失和以纤维状α-突触核蛋白为主要蛋白成分的神经元内包含体（称为路易小体）的积聚。小胶质细胞作为神经系统重要的先天性免疫细胞，增强小胶质细胞的自噬水平有利于防止帕金森病中路易小体的形成。据报道，小胶质细胞膜上高表达的热敏性TRPV1阳离子通道能够介导钙离子转运而增强其自噬水平。然而，如何可控开启和按需激活小胶质细胞膜上的TRPV1通道面临巨大挑战。构建按需激活TRPV1通道的纳米颗粒对提高小胶质细胞清除α-突触核蛋白聚集体的能力和帕金森病的治疗效果具有重要意义。
在前期工作之中，分子影像与核医学研究中心团队构建了“富含空位”、具有优异光热转化性能的超小纳米颗粒，并将其成功用于肿瘤的光声成像、光热治疗、光动力治疗、化学动力治疗等（Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936; Adv. Mater. 2016, 28, 5072–5079; ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; ACS Nano, 2019, 13，1342-1353; Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128; Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2108971）。“富含空位”的超小Cu2-xSe纳米颗粒具有优异的生物可降解性和良好的生物相容性，在聚焦超声辅助下可以高效穿越血脑屏障，是治疗脑疾病的理想载体（Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992）。研究团队将超小Cu2-xSe纳米颗粒螯合负载槲皮素，发现所得纳米颗粒具有多种类酶活性，能有效抑制小胶质细胞的过度激活，并将其极化为具有神经保护作用的M2表型，缓解脑部氧化应激和改善炎症环境，显著提高帕金森病小鼠的运动和记忆能力（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730−21742）。
在上述基础之上，研究团队首先在超小Cu2-xSe纳米颗粒表面耦联TRPV1抗体，利用所得纳米颗粒的靶向性和光热转化性能可控按需地开启小胶质细胞表面的TRPV1通道,通过ATG5和Ca2+/CaMKK2/AMPK/mTOR信号通路增强小胶质细胞的自噬水平, 从而揭示其吞噬和降解α-突触核蛋白的机理。然后，通过聚焦超声打开帕金森小鼠的血脑屏障，将超小纳米颗粒高效递送至脑部，通过NIR II激光光照增强自噬而有效地清除α-突触核蛋白，从而改善帕金森小鼠的运动和记忆能力。该研究表明光控膜离子通道在神经退行性疾病治疗中有着巨大的潜力。
图1 CS-AT纳米颗粒增强小胶质细胞自噬水平促进其吞噬和降解α-突触核蛋白的示意图
18新利体育 放射医学与防护学院为论文第一单位，硕士研究生袁佳鑫为第一作者，李桢教授为通讯作者。该工作得到国家纳米科技重点专项（2018YFA0208800）、江苏省重点研发计划（BE2019660）等资助。