18新利体育 放射医学与辐射防护国家重点实验室、苏州医学院放射医学与防护学院分子影像与核医学研究中心李桢团队发现了基于超小Cu2−xSe纳米颗粒和姜黄素制备的线粒体靶向仿生纳米颗粒（简写为CSCCT 纳米颗粒）促进受损神经元线粒体生物发生，缓解神经元线粒体功能障碍，从而提高帕金森病治疗效果的分子机制。相关成果以“Ameliorating Mitochondrial Dysfunction of Neurons by Biomimetic Targeting Nanoparticles Mediated Mitochondrial Biogenesis to Boost the Therapy of Parkinson’s Disease”为题发表在Advanced Science杂志上（Advanced Science. 2023, e2300758. DOI: 10.1002/advs.202300758）。论文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202300758。
难以治愈的帕金森病已经成为世界第二大神经退行性疾病，其发病机制复杂多样，主要包括α-突触核蛋白异常聚集、神经炎症、氧化应激、线粒体障碍和离子平衡破坏等。线粒体作为细胞的“能量工厂”，是细胞内代谢合成枢纽。神经元线粒体功能障碍会加剧神经炎症、氧化应激等，导致毒性蛋白的累积与神经元细胞死亡等，从而促进帕金森病的发生与发展。因此，如何改善神经元线粒体功能障碍是治疗帕金森病的关键科学问题之一。
线粒体生物发生是从已有线粒体到产生新线粒体的过程，涉及线粒体DNA拷贝与合成、线粒体呼吸链蛋白合成等重要环节。在前期工作中，分子影像与核医学研究中心李桢团队构建了基于Cu2-xSe的多功能超小纳米颗粒，用于调控小胶质细胞和神经元功能而提高帕金森病的治疗效果。首先，研究团队构建了靶向小胶质细胞、具有多重类酶活性的CSPQ仿生纳米颗粒，通过将小胶质细胞极化为具有神经保护作用的M2表型，缓解氧化应激引起的帕金森症状（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730−21742）。CSPQ纳米颗粒不仅可以调控小胶质细胞表型，而且还可以促进神经元的选择性自噬降解α-synuclein聚集体，从而提高帕金森病的治疗效果（Nano Today. 2023, 49, 101770）。其次，研究团队在Cu2-xSe纳米颗粒表面耦联TRPV1抗体，利用Cu2-xSe优异的光热转化效应可控开启小胶质细胞表面的TRPV1离子通道，促进Ca2+内流而增强小胶质细胞的自噬水平和降解α-突触核蛋白聚集体的能力，进而改善帕金森病小鼠的运动和记忆能力（Adv. Mater. 2022, 34, 2108435）。
图1. CSCCT纳米颗粒的制备及其促进SIRT1依赖PGC-1α/PPARγ/NRF1/TFAM介导的线粒体生物发生水平，缓解神经元线粒体功能障碍的示意图。
基于上述基础，研究团队发现负载姜黄素的超小Cu2−xSe纳米颗粒通过TPP修饰的巨噬细胞膜包裹后，能够激活炎性环境中受损神经元的SIRT1/PGC-1α信号通路，介导线粒体生物发生，缓解神经元线粒体障碍而改善帕金森病症状的分子机制。在该机制中，CSCCT纳米颗粒首先靶向神经元的线粒体，通过提高NAD+水平而激活NAD+-依赖的去乙酰化酶Sirtuin-1（SIRT1）的表达，然后增强其对PGC-1α的去乙酰化作用而上调PGC-1α/PPARγ/NRF1/TFAM介导的线粒体生物发生水平，最终达到缓解神经元线粒体功能障碍的目的。本研究为治疗帕金森病或其它线粒体障碍相关疾病提供了新思路。
需要指出，除了治疗帕金森病之外，超小Cu2-xSe纳米颗粒还具有优异的抗肿瘤性能，是治疗脑胶质瘤以及其它实体肿瘤的理想选择（Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936; ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992; ACS Nano, 2019, 13，1342-1353; Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128; Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2108971; Nano Today. 2022, 46, 101601; Bioact. Mater. 2022, 16, 418-432; Adv. Sci. 2023, 10, 2204961）。
18新利体育 放射医学与防护学院为论文第一单位，李桢教授为通讯作者，2020级硕士研究生郑青为第一作者。该工作得到江苏省高等学校自然18新利备用网站 重大项目（22KJA310004）、国家自然科学基金（81971671）、国家重点研发计划（2018YFA0208800）等资助。