放射医学与辐射防护国家重点实验室、放射医学与防护学院史海斌教授课题组在肿瘤基因干扰治疗研究领域取得了新进展，相关成果以“NIR Light-Mediated Mitochondrial RNA Modification for Cancer RNA Interference Therapeutics”为题于3月13日在国际知名学术期刊Angewandte Chemie International Edition上，论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202218969。
癌症目前是威胁人类生命健康的重大疾病之一，而临床恶性肿瘤的精准治疗仍然面临着巨大挑战。核糖核酸（RNA）在基因调控和蛋白质合成中起着至关重要的作用。RNA干扰技术通过沉默靶基因的表达被广泛证明是一种非常有前途的治疗癌症和其它疾病的手段。由于传统RNA干扰法存在递送效率低、稳定性差、基因沉默效率不高、系统毒性大等问题，严重制约了其更广泛的临床应用。因此，迫切需要开发更为先进高效的基因治疗新技术，以实现恶性肿瘤的精准治疗。
图1. 近红外光介导肿瘤线粒体基因化学修饰诱导肿瘤生长抑制研究
在前期研究中，史海斌教授课题组意外发现了红光调控探针以共价键形式修饰癌细胞内RNA分子可有效抑制肿瘤生长的新现象（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21502-21512、J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 23061-23072），但具体的生物学机制尚不清楚。在最新研究中，为了进一步提高上述体系的肿瘤特异性及治疗精准性，该课题组发展了一种近红外光响应的肿瘤线粒体RNA反应型探针f-CRI，并成功用于小鼠乳腺癌肿瘤的近红外/光声长时程成像及治疗研究。该探针由avβ3整合素特异性结合环肽Arg-Gly-Asp-Cys-Lys、近红外荧光团IR780以及用于化学修饰RNA的呋喃基团三部分组成。由于IR780带正电荷，故探针具有良好的线粒体靶向性。当探针靶向进入到肿瘤细胞并蓄积于线粒体后，利用808 nm激光照射肿瘤局部，可引发光敏剂IR780产生大量1O2，从而触发呋喃与线粒体内RNA的碱基发生共价环合反应，致使探针长时间滞留于肿瘤组织，用于肿瘤的长时程近红外/光声双模态成像。更重要的是，探针对肿瘤细胞线粒体RNA (mtRNA)的化学修饰可以干扰线粒体的正常转录和反应功能，诱发肿瘤细胞发生凋亡，进而显著抑制了活体肿瘤的生长。基因组测序结果显示，大量跟线粒体、肿瘤或凋亡通路相关的基因水平发生了不同程度的上调或下调，这可能是导致肿瘤增殖抑制的主要原因。总之，该工作发展了一种更为精准高效的肿瘤线粒体RNA化学修饰新方法，为开展肿瘤RNA干扰治疗研究提供了新思路。
本论文第一作者为18新利体育 2020级硕士研究生冯雅丽，放射医学与辐射防护国家重点实验室史海斌教授为本论文的通讯作者，18新利体育 为该论文第一单位。该工作得到国家自然科学基金重大研究计划、国家自然科学基金面上项目、江苏省重点研发计划及江苏省放射医学与防护重点实验室开放课题等项目的共同资助。