帕金森疾病（PD）是第二大最常见的中枢神经退行性疾病。近年来，国内帕金森病患病率逐年上升，患者在发病后期多会出现不同程度的致残，已成为严重的经济和社会负担。目前的化学药物治疗只能缓解患者的症状，不能完全阻止疾病的进展。小胶质细胞作为脑部重要的免疫效应细胞，监督和维持着脑部氧化和抗氧化之间的平衡。打破这种平衡会导致过多的活性氧（ROS）积聚，进而过度激活小胶质细胞，促使其分泌促炎因子、加剧炎症，从而导致神经元细胞凋亡和神经功能异常。因此，调控小胶质细胞是治疗各种神经退行性疾病的重要策略。
18新利体育 放射医学与辐射防护国家重点实验室分子影像与核医学研究中心通过超小Cu2?xSe纳米颗粒表面的Cu2+离子络合槲皮素（简写为CSPQ纳米颗粒）以及细胞膜包覆，赋予纳米颗粒多种类酶活性和优异的靶向性，利用纳米颗粒高效清除脑部活性氧（ROS），靶向调控小胶质细胞表型，实现帕金森疾病的有效治疗。相关成果以“Targeting Microglia for Therapy of Parkinson’s Disease by Using Biomimetic Ultrasmall Nanoparticles ”为题发表在J. Am. Chem. Soc.杂志上（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730-21742），并被选为杂志封面论文。论文链接：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c09390。
在前期工作之中，分子影像与核医学研究中心团队构建了“富含空位”的超小纳米颗粒。“空位”使得纳米颗粒产生新颖的性质，如它们在近红外一区及二区（NIR I及NIR II）具有较强的吸收，可以将近红外光高效地转化为热，用于肿瘤的光声成像和光热治疗（Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936；Adv. Mater. 2016, 28, 5072–5079；）。此外，空位还为调控纳米颗粒的功能提供了广阔空间（ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 4231-4240; Nanoscale, 2018, 10, 3130-3143）。更重要的是，“富含空位”的超小Cu2-xSe纳米颗粒具有优异的生物可降解性和良好的生物相容性（Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992），是构建多模态诊疗一体化纳米颗粒的理想选择。在近红外光照下，Cu2-xSe纳米颗粒可以与肿瘤内部H2O2和O2 反应，通过电子转移和能量转移两种机制产生活性氧（ROS），实现光动力治疗肿瘤（Nanoscale, 2019, 11, 7600–7608; ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 16367?16379）。在无光照的情况下，超小Cu2-xSe纳米颗粒可降解释放出大量的Cu+离子（Nanoscale, 2019, 11, 11819-11829），与肿瘤内的H2O2通过类芬顿反应产生O2及ROS，实现化学动力治疗肿瘤（Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128）。
除了产生ROS治疗肿瘤之外，超小Cu2-xSe纳米颗粒是否能用于神经退行性疾病的治疗？前期研究表明铜离子与槲皮素的络合物具有优异的ROS清除能力。因此，在上述研究基础之上，研究人员首先通过纳米颗粒表面改性和神经元细胞膜修饰，利用其表面的血管内皮细胞黏附分子VCAM-1和小胶质细胞表面的整合素α4β1之间的特异性相互作用，成功构建了靶向小胶质细胞、具有多种类酶活性的超小纳米颗粒。然后，通过聚焦超声打开帕金森疾病小鼠的血脑屏障，将超小纳米颗粒高效递送至脑部，利用其优异的多种类酶活性清除脑部ROS，将小胶质细胞极化为具有神经保护作用的M2表型，缓解脑部氧化应激和改善炎症环境，显著提高帕金森疾病小鼠的学习和认知功能，最终取得了优异的治疗效果。
图1 仿生CSPQ@CM纳米颗粒靶向调节小胶质细胞治疗帕金森疾病的示意图
18新利体育 放射医学与辐射防护国家重点实验室为论文第一单位，博士研究生刘航航为第一作者，李桢教授为通讯作者。该工作得到国家纳米科技重点专项（2018YFA0208800），国家自然科学基金（81471657, 81527901），江苏省重点研发计划项目(BE2019660)，苏州市科技局项目(N312861019)的资助。