药物代谢动力学(DMPK或ADME)研究是创新药物发现、开发过程中的关键环节,是成药性研究的重要内容之一。药代动力学研究不仅需要考察化合物的吸收、分布、代谢及排泄等特征,更重要的是通过机制研究实现体外-体内转化、动物-人转化,在阐明代谢及跨膜转运个体差异的基础上,为个体化治疗提供理论依据(如下图所示):
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药学院药物代谢动力学研究中心具有先进的仪器设备(API4000、API4000Qtrap、Q-Tof、OrbiTrap、Single Quad等LC-MS/MS系统)、丰富的实验资源及高水平的研发团队。研发人员具有多种不同靶标及适应症研发的一线经验,并拥有适用于国内外企业研发战略的技术平台及手段。由于新药研发的阶段性及多变性等特点,同一研究内容或技术有着不同的目的 (如下图所示)。我们将根据课题研发需要,与合作伙伴一起制定高效且具有针对性的技术支持及问题解决方案。
一、体外ADME药物筛选及构效关系确立
1. 吸收
1)水溶性考察
2)Caco-2双向跨膜转运评估
3)P-gp及BCRP外排转运评估(MDCK稳定转染体系)
2.分布
1)血浆蛋白结合
2)血红细胞分布
3)OATP、OAT、OCT摄取评估(HEK、CHO稳定转染体系)
3.代谢
1)代谢稳定性评估 (内在清除率、t1/2等参数)
2)多种属代谢种属差异评估
3)代谢位点鉴定(API4000 Qtrap、Q-Tof)
4)多种属代谢图谱比较
5)酶动力学及代谢亚型鉴定(P450、UGT、SULT、CE、AO等)
4.排泄
1)P-gp及BCRP外排转运评估(MDCK稳定转染体系)
5.药物相互作用及安全性评估
1)P450及UGT等代谢酶抑制评估
2)可逆抑制与机制性抑制评估
3)P-gp、BCRP、OATP、OAT、OCT等转运体抑制评估
4)谷胱甘肽“活性中间体”捕获研究
二、体内代谢及动力学研究平台
1. 吸收
1)生物利用度评估(IV、PO、IP、SC等给药途径)
2)在体小肠灌流实验
3)胃肠道稳定性(化学、微生物、酶)实验
2.分布
1)靶器官药物及主要代谢物分布测定
2)大脑区域分布(Regional Distribution)
3)制毒器官分布机制研究
3.代谢
1)主要代谢物鉴定及活性测试
2)多种基质内的代谢物图谱比较(血浆、胆汁、尿液、组织匀浆等)
3)多种属代谢图谱比较
4.排泄
1)胆汁及尿液排除(BDC大鼠胆汁导流实验)
5.药物相互作用及安全性评估
1)P450及UGT等代谢酶抑制评估
2)P-gp、BCRP、OATP、OAT、OCT等转运体抑制评估
3)血浆及组织中谷胱甘肽“活性中间体”结合物鉴定
三、比格犬动力学及制剂评估平台
1.胃肠道pH对口服药物吸收的影响
2.多类/种固体、液体制剂动力学评估
3.制剂对代谢物动力学的影响
四、疾病影响药物处置机制研究平台
1.疾病影响药物代谢酶及转运体表达调控的研究
2.疾病影响药物代谢酶及转运体功能的研究
3.疾病状态的药物代谢动力学评估
五、药物代谢酶及转运体分子生物学研究平台
1.药物代谢酶及转运体的表达调控机制研究
2.药物代谢酶及转运体转基因细胞的构建及功能研究
3.基因定向合成药物代谢酶及转运体的基因多态性研究
联系人:汪维鹏
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