TDP-43为一种重要的神经退行性疾病相关蛋白,其突变和功能异常可以导致各种神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),额颞叶痴呆(frontotemporal lobar dementia,FTLD),老年痴呆症(Alzheimer’s disease,AD)和帕金森病(Parkinson's disease,PD)等。然而,关于TDP-43如何造成神经元损伤以及引起神经退行性疾病发生的分子机制目前尚不清楚。
王光辉、应征课题组前期构建出了TDP-43功能缺陷的细胞模型,对该模型的进一步研究发现,TDP-43缺失的细胞中mTORC1的活性明显降低,导致TFEB这一重要的细胞自噬调节因子进入细胞核并促使自噬-溶酶体系统中的基因整体表达水平增加,进而增加了细胞中自噬小体和溶酶体的生物合成。同时,TDP-43缺陷还导致细胞中自噬体与溶酶体的融合受到阻滞,这样导致大量未能成功融合的自噬小体和溶酶体堆积在细胞质中造成细胞的压力。在敲除TDP-43(TBPH)缺陷果蝇模型中,抑制mTORC1活性的药物雷帕霉素可以加剧TDP-43缺陷造成的神经损伤,而激活mTORC1活性的药物PA可以一定程度缓解神经毒性作用。以上结果表明,在自噬-溶酶体整体功能受阻的情况下,促进自噬小体和溶酶体的生成反而造成自噬囊泡过度堆积,导致神经细胞的应激性损伤。而减缓自噬体和溶酶体的生成反而会给神经元“减压”。
该项研究以得到了国家自然科学基金委、科技部973计划、江苏省重大神经精神疾病诊疗技术研究重点实验室等经费支持。
图例:处于压力环境下的细胞自噬“高速公路”。TDP-43功能缺陷时,自噬小体(蓝色)与溶酶体(红色)的生物合成增加,但是两者之间的融合受阻,导致大量自噬体和溶酶体的“车辆”在公路上拥堵。在此情况下,抑制进入公路的车辆数量(PA药物干预)一定程度上可以缓解公路上的压力,减缓TDP-43缺陷造成的神经毒性作用。
王光辉,药学院特聘教授,博士生导师。江苏省重点实验室常务副主任、江苏省“双创人才”,中国科学院“百人计划”。2001年获日本东京大学神经科学博士学位。2001-2003年在美国依阿华大学医学院
应征,药学院副教授,硕士生导师。2004, 2009年分别于中国科学技术大学生命科学学院获本科
文章链接:http://emboj.embopress.org/content/35/2/121
研究亮点特别评述:http://emboj.embopress.org/content/35/2/115