毒品成瘾不仅对人类的生命健康造成了不可挽回的损伤，同时也严重威胁着社会安全和经济的持续发展。甲基苯丙胺（俗称“冰毒”）是一种具有较强成瘾性的合成类新型毒品，持续使用会导致严重的躯体依赖和心理依赖现象。然而，甲基苯丙胺成瘾的具体机制目前仍不完全清楚，临床上也缺乏有效的治疗药物和明确的治疗方案。
近日，18新利体育 药学院镇学初课题组在Acta Pharmacologica Sinca 上发表题为“Dysregulation of iron homeostasis and methamphetamine reward behaviors in Clk1-deficient mice”的研究论文，揭示了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导的铁代谢在甲基苯丙胺成瘾中的机制。APS同时为该工作发表了Reseach Highlight 的逑评( Hample B & Xi ZX. Mitochondrial Clk1-iron-DAT regulation pathway: a possible new therapeutic target for methamphetamine use disorder. Acta. Pharmacologica. Sin. 2021)。镇学初教授为通讯作者，博士研究生颜鹏举和任兆翔为共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金（No. 81973334, 81773702）和江苏省优势学科建设项目（PAPD）的资助。
研究选择Clk1（线粒体羟化酶COQ7）转基因鼠作为研究对象，之前该课题组发现抑制Clk1可以导致脑组织HIF-1α表达增强[1]。作者发现，相较于野生型小鼠，Clk1+/-部分敲除小鼠显著抑制了甲基苯丙胺诱导的条件位置偏爱形成(图a)。进一步的研究发现Clk1基因缺失的小鼠海马和纹状体中多巴胺转运体（DAT）表达增加，铁含量减少；PC12细胞中敲除Clk1也证实了体内观察结果。
在机制探究上，作者发现Clk1缺失引起的线粒体功能改变导致HIF-1α和DAT表达升高。作者在PC12细胞上使用Deferoxamine (DFO) 模拟Clk1缺失诱导的HIF-1α上调，发现DAT也出现上调（图b）；并且，在PC12细胞上使用HIF-1α的抑制剂YC-1能够逆转Clk1缺失所引起的DAT上调（图c）。进一步地，作者发现HIF-1α通过抑制铁调素（Hepcidin）的转录增强铁泵蛋白Ferroportin1（FPN1）的表达，从而降低参与奖赏环路的脑区细胞内的铁含量。最后, 作者发现Clk1基因缺失导致HIF-1α/FPN1/hepcidin轴介导的铁稳态失调，进而抑制了蛋白激酶C（PKC）介导的DAT泛素化和溶酶体降解进程，导致的细胞膜上DAT表达上调，从而减少突触间隙多巴胺的浓度，改善甲基苯丙胺成瘾行为（图d）。
综上，该研究提供了HIF-1α介导的铁稳态参与冰毒诱导的奖励行为的直接实验证据和相关机制，提示调控体内HIF-1α水平以及铁代谢有可能成为治疗冰毒成瘾的新策略。
Dysregulation of iron homeostasis and methamphetamine reward behaviors in Clk1-deficient mice
Peng-ju Yan, Zhao-xiang Ren, Zhi-feng Shi, Chun-lei Wan, Chao-jun Han, Liu-shuai Zhu, Ning-ning Li, John L.Waddington & Xue-chu Zhen
Acta Pharmacologica Sinica（2021）
DOI http://doi.org/10.1038/s41401-021-00806-1
References:
1. Hample B & Xi ZX.Mitochondrial Clk1-iron-DAT regulation pathway: a possible new therapeutic target for methamphetamine use disorder. Acta Pharmacologica Sinica（2021）Online
2. Gu R, Zhang F, Chen G, Han C, Liu J, Ren Z, et al. Clk1 deficiency promotes neuroinflammation and subsequent dopaminergic cell death through regulation of microglial metabolic reprogramming. Brain. Behav. Immun. 2017; 60: 206-19.