药物化学系李环球课题组在J. Med. Chem.上发表P2Y6R小分子拮抗剂作为炎症性疾病治疗潜在药物的研究论文

细胞外嘌呤和嘧啶是来自大多数组织或器官的重要信号分子，它们通过激活嘌呤能受体（P2Ys）来调节免疫炎症反应。嘌呤能P2Y₆受体（P2Y₆R）是一种富含半胱氨酸并且对β-arrestin不敏感的G蛋白偶联受体，对UDP具有很强的配体选择性，在包括巨噬细胞和T细胞等多种免疫细胞中具有显著的促炎作用。近年来，P2Y₆R在急慢性炎症损伤和心脑血管疾病的发生、发展中的重要作用受到广泛关注，研发P2Y₆R靶向小分子药物用于炎症性疾病的治疗已经成为研究热点。

近年来，18新利体育 药学院李环球课题组围绕靶向嘌呤受体P2Y₆R和P2Y₁₄R小分子药物开发方面开展了一系列研究（J Adv Res 2020, 23, 133-142; Drug Discov Today. 2020, 25, 568-573; Front Immunol 2022, 13, 870183; Eur J Med Chem 2022, 227, 113933; Phytomedicine 2023,115, 154851.）。在上述研究基础上，该团队与药学院田盛副教授、中国药科大学胡庆华教授团队合作，在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry上在线发表了题为“Discovery of Selective P2Y6R Antagonists with High Affinity and In Vivo Efficacy for Inflammatory Disease Therapy”的研究论文。18新利体育 药学院为本论文第一完成单位，药学院硕士研究生朱一凡和中国药科大学周梦泽为共同第一作者，18新利体育 药学院李环球副教授、田盛副教授和中国药科大学胡庆华教授为共同通讯作者。

由于P2Y₆R与化合物结合的关键特征与机制不清晰，不仅限制了基于结构的进一步药物设计与优化，也阻碍了成药性小分子的药效学研究及靶点确证。本研究通过分子动力学（MD）模拟和结合自由能计算，研究了对P2Y₆R与小分子结合有重要贡献的残基，并预测了P2Y₆R结合位点最可能的构象。继而通过基于大尺度分子对接的虚拟筛选和先导物结构优化的策略，成功地发现了一个纳摩尔级别的新型P2Y₆R小分子抑制剂：化合物50（IC₅₀ = 5.914 nM）。

图1. P2Y₆R拮抗剂虚拟筛选模型的构建和结构优化策略

CETSA和GCI实验证实，化合物50可直接与P2Y₆R结合，并表现出良好的结合亲和力。继而，本研究设计了化合物50的生物素探针，利用 Chemical pulldown实验进一步探索了化合物50与P2Y₆R结合的作用机制。此外，化合物50具有优异的靶标选择性，在500 nM对 P2Y受体其他亚型没有抑制作用，且无明显细胞毒性。体内活性实验表明，化合物50在DSS诱导的溃疡性结肠炎模型和LPS诱导的急性肺损伤模型中具有良好的体内疗效，为炎症性疾病治疗药物的开发提供了潜在的药物先导。

图2. P2Y₆R拮抗剂的亲和性及体内活性研究

论文信息：

Yifan Zhu, Mengze Zhou, Xiangyu Cheng, Hui Wang, Yehong Li, Yueyue Guo, Yaxuan Wang, Sheng Tian*, Tianqi Mao, Zhoudong Zhang, Duxin Li, Qinghua Hu*, and Huanqiu Li*. Discovery of Selective P2Y₆R Antagonists with High Affinity and In Vivo Efficacy for Inflammatory Disease Therapy. J. Med. Chem. 2023, 66, 6315−6332. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00210

通讯作者简介

李环球，18新利体育 药学院副教授，硕士生导师。李环球课题组研究工作主要集中在抗炎和抗肿瘤靶向小分子药物的设计、合成及靶标确证研究。近年来，以第一或通讯作者在J Med Chem、Drug Discov Today、J Adv Res、Eur J Med Chem、Cell Death Discov、ACS Synth Biol等杂志发表学术论文60余篇；授权中国发明专利12项。先后主持国自然及省厅级自然科学项目10项，横向科研项目2项。曾指导学生获得，2021中国国际互联网+创新创业大赛铜奖，2022年江苏省优秀硕士学位论文，以第二完成人获得“教育部自然科学技术二等奖”一项。 

田盛，18新利体育 药学院副教授，硕士生导师。主要从事计算机辅助药物分子设计方法学和应用研究，包括：新颖虚拟筛选策略的构建、关键成药性参数的预测以及针对重要靶标的药物分子设计等。至今已发表SCI收录论文50余篇，作为第一作者或通讯作者在药学领域相关SCI期刊上（Advanced Drug Delivery Reviews, Journal of Medicinal Chemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Chemical Information and Modeling, Molecular Pharmaceutics等）共发表论文20余篇，他引2600余次，H因子23。主持并结题国家自然科学基金青年基金和苏州市科技发展计划项目基金，目前在研江苏省高校自然科学基金一项和企业委托横向课题两项。