抑郁症是一个全球性的公共卫生问题，而且日趋严重。据世界卫生组织数据显示，全球抑郁症患者高达3.22亿。《2022年国民抑郁症蓝皮书》报道，目前我国患抑郁症人数9500，其中互联网行业和科研工作者是抑郁症的重灾区，令人担心的是青少年抑郁检出率为24.6%。另外，新冠疫情后，全球精神障碍疾病负担更加沉重，抑郁症患者激增5300。大约 15% 的重度抑郁症 (Major Depression Disorder, MDD) 患者最终死于自杀，因此抑郁症在全球已经成为仅次于癌症的第二大杀手 [1,2]。
抑郁症一方面严重影响了患者的生活质量，另一方面也常常诱发或加重其他相关疾病[3]。例如，抑郁症与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的疾病进展密切相关，也显著增加了严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染的并发症[4-6]。此外，一些研究报告指出抑郁症患者感染病毒的风险更高，而病毒感染反过来又促进了抑郁症的发生和发展 [7-10]。因此，病毒感染被认为是抑郁症患者的严重威胁因素。然而到目前为止，抑郁症如何影响机体的抗病毒先天免疫信号仍知之甚少。
2022年7月12日《Cell Research》杂志在线发表了18新利体育 郑慧课题组和徐兴顺课题组的一项合作研究：Depression compromises antiviral innate immunity via the AVP-AHI1-Tyk2 axis。该研究深入阐明了抑郁症诱导的抗病毒先天免疫力降低的关键信号机制，并据此筛选出临床镇痛药物美普他酚，能有效提升抑郁症患者的抗病毒免疫力 [11]。
该研究首次发现，与健康对照组相比，重度抑郁症（MDD）患者的外周血单个核细胞（PBMC）的Abelson辅助整合位点1（AHI1）表达显著降低。有趣的是，研究人员发现，AHI1缺陷显著降低了干扰素（Interferon, IFN）刺激基因（ISGs）在巨噬细胞中的表达，提示AHI1可能与IFN介导的抗病毒先天免疫有关。该研究进一步揭示了AHI1对IFN信号的关键调控机制：AHI1招募去泛素化酶OTUD1，去除了Tyk2蛋白的泛素化修饰，进而维持了细胞内Tyk2蛋白的水平，而Tyk2是IFN-I信号通路的关键信号蛋白。Tyk2是Janus kinase（JAK）家族的一员，而JAK的命名来自罗马的“双面门神”雅努斯（Janus）。因此，Tyk2代表着IFN信号传递的“门神”。因此，这一研究也揭示了AHI1通过稳定Tyk2水平从而调控基础IFN-I信号的关键机制。
进一步，该研究揭示了抑郁症调控AHI1从而降低机体抗病毒免疫力的完整机制：抑郁症促进了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）系统分泌精氨酸加压素（AVP），导致外周血中AVP水平显著升高。AVP作用于巨噬细胞，下调了巨噬细胞中AHI1的表达。AHI1的减少破坏了OTUD1与Tyk2的结合，进而促进了Tyk2的泛素化和降解，最终削弱了基础IFN-I信号和宿主抗病毒免疫防御力。
重要的是，这项研究进一步通过筛选，发现一种临床镇痛药物美普他酚显著促进细胞（包括巨噬细胞）中Ahi1 mRNA的表达。研究人员发现美普他酚显著上调AHI1和Tyk2蛋白水平，并增强巨噬细胞中IFN的信号强度。重要的是，美普他酚提高了体内AHI1和Tyk2的表达水平，增强了机体ISGs的表达，并最终使抑郁症模型小鼠对病毒感染更具抵抗力 （下图）。
现代生活方式和工作竞争对人们造成的压力、外界生活环境的改变例如SARS-CoV-2病毒的肆虐，无不增加了人们抑郁症患病风险，而病毒感染是抑郁症患者的严重威胁因素。这项研究揭示了抑郁症介导的抗病毒免疫功能障碍的详细机制，促进了对抑郁症患者病毒易感性增加的理解。重要的是，该研究鉴定了临床镇痛药物美普他酚能够有效改善AHI1的降低，并显著促进抑郁症机体的抗病毒免疫力。因此，该项研究为抑郁症患者提升抗病毒免疫力、改善生活质量以及缓解症状提供了新策略。
18新利体育 生物学研究院的郑慧教授和18新利体育 神经18新利备用网站 所的徐兴顺教授为该论文的通讯作者。18新利体育 生物学研究院的张红光博士和18新利体育 神经18新利备用网站 所王彬博士为共同第一作者。该项目受国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划以及江苏省优势学科项目的支持。
参考文献
11. Zhang, HG., Wang, B., Yang, Y. et al. Depression compromises antiviral innate immunity via the AVP-AHI1-Tyk2 axis. Cell Res (2022). https://doi.org/10.1038/s41422-022-00689-9.