史海斌教授课题组在JACS报道了酶/光双控化学修饰RNA用于肿瘤精准诊疗的新策略
放射医学与辐射防护国家重点实验室史海斌教授课题组在肿瘤基因干扰治疗研究领域取得了新进展，相关成果以“An Alkaline Phosphatase-Controllable and Red Light-Activated RNA Modification Approach for Precise Tumor Suppression”为题于12月11日在国际知名学术期刊Journal of the American Chemical Society上，论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c10409。
目前临床恶性肿瘤的治疗仍然面临着如异质性、耐药性和毒副作用大等挑战。在传统的治疗方式中，基因治疗作为一种调节靶基因表达的新兴技术，在重大疾病尤其是癌症治疗中显示出巨大的潜力。尽管如此，传统基因疗法递送效率低、潜在全身毒性和成本昂贵等问题极大地阻碍了其在临床实践中的广泛应用。因此，开发新型先进的基因干扰技术用于实现肿瘤精准治疗，同时最大限度地减少对正常组织和器官的副作用迫在眉睫。
在前期研究中，史海斌教授课题组意外发现红光调控探针特异性共价修饰癌细胞内RNA分子可有效抑制肿瘤生长的新现象（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21502-21512）。在最新研究中，该课题组进一步发展了一种ALP酶和红光双重调控的肿瘤细胞RNA共价化学修饰新策略，显著提高了肿瘤近红外/光声双模态成像的灵敏度及基因治疗的精准性。该研究设计合成了一种ALP酶响应型近红外荧光探针f-RCP。它主要由靶向整合素受体 avβ3的环肽c-RGD、ALP激活性光敏剂CyOP和单线态氧（1O2）敏感的呋喃单元组成。当探针特异性靶向至肿瘤细胞，磷酸根首先被高表达的膜蛋白ALP酶特异性切割，产生增强的近红外和光声信号，用于肿瘤的高灵敏成像。同时探针在660 nm激光照射下产生1O2能力大幅增强，可引发探针通过呋喃基团共价键修饰到肿瘤细胞内RNA分子的碱基（如腺嘌呤、胞嘧啶和鸟嘌呤）上，延长其在肿瘤的滞留时间，并诱导严重的细胞凋亡，进而抑制活体肝癌的生长。此外，本研究首次利用转录组学分析技术对其抗癌机制进行了深入探究。总之，该研究发展了一种酶/光双控的肿瘤RNA共价化学修饰新方法，阐明了其诱导细胞凋亡的新机制，为开展肿瘤精准治疗研究提供了新思路。
本论文第一作者为18新利体育 2019级博士研究生方晶，放射医学与辐射防护国家重点实验室史海斌教授为本论文的通讯作者，18新利体育 为该论文第一单位。该工作得到国家自然科学基金重大研究计划、国家自然科学基金面上项目、江苏省重点研发计划及江苏省放射医学与防护重点实验室开放课题等项目的共同资助。