硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）是一种近年来广受关注的肿瘤靶向放射疗法，于2020年在日本获批用于临床治疗。 BNCT治疗需要先将足量的硼-10（¹⁰B）同位素递送到肿瘤组织中，再利用热中子对肿瘤进行照射，¹⁰B原子与热中子碰撞发生核裂变反应产生具有高传能线密度的α粒子和反冲⁷Li从而杀死肿瘤细胞。临床BNCT治疗要求每克肿瘤组织¹⁰B含量不少于20 μg，而且肿瘤组织和正常组织¹⁰B含量之比（T/N）大于3。因此，开发肿瘤靶向硼药对提升BNCT疗效至关重要。目前临床上使用的第二代硼药，即BPA和BSH，对肿瘤的靶向性都不够理想，而且在瘤内的滞留时间短。因此，亟需研发具有更高肿瘤¹⁰B递送效率和BNCT疗效的新一代硼药。含硼纳米颗粒可携带大量¹⁰B，而且能通过增强渗透滞留（EPR）效应靶向蓄积于肿瘤组织，是一类具有潜力的新型硼药。

图1. (a) 纳米硼药h-¹⁰BN-PG的化学结构；(b) h-¹⁰BN-PG的透射电镜照片；(c) 荷瘤裸鼠注射h-¹⁰BN-PG-Cy7前后的体内荧光成像，圆圈所示为CT26肿瘤；(d) BNCT治疗后各组小鼠肿瘤生长曲线；(e) BNCT治疗24天后各组小鼠照片。

近期，18新利体育 放射医学与辐射防护国家重点实验室赵利副教授团队及其合作者通过在富含¹⁰B纳米氮化硼纳米颗粒表面共价接枝聚丙三醇（PG）制备了一种新型BNCT硼药h-¹⁰BN-PG（图1a）。由于纳米¹⁰BN内核尺寸小（直径约8 nm，图1b）、PG修饰层的亲水性高，h-¹⁰BN-PG在各种水溶液中具有极高的分散性（生理盐水中> 6.0 mg ¹⁰B/mL）和胶体稳定性，有利于通过静脉注射方式给药。同时，PG层抑制蛋白在h-¹⁰BN-PG表面非特异性吸附形成蛋白冠，从而有效规避单核吞噬细胞系统的识别与清除。体外实验表明h-¹⁰BN-PG兼具低细胞毒性和良好的三维肿瘤细胞球渗透能力。体内组织分布实验显示h-¹⁰BN-PG经尾静脉注射后能通过EPR效应在CT26皮下结肠癌中高效蓄积（图1c），注射12小时后肿瘤内¹⁰B浓度可达8.8%ID/g 或者 102.1 μg/g，而且T/N达到7.6，远超临床BNCT治疗要求，亦明显优于目前临床上使用的硼药BPA。进一步研究发现蓄积在肿瘤组织中的h-¹⁰BN-PG随时间逐渐被肿瘤细胞摄取。在此基础上，研究团队在京都大学反应堆中子源上开展了h-¹⁰BN-PG介导的BNCT治疗实验。得益于h-¹⁰BN-PG的高¹⁰B递送效率和高肿瘤渗透特性，仅一次药物注射和一次中子照射就几乎完全清除了CT26肿瘤病灶（图1d, 1e），而且未引起明显的副反应。治疗机制研究发现h-¹⁰BN-PG介导的BNCT导致CT26细胞发生DNA双链断裂，进一步导致细胞死亡。同时，BNCT产生的免疫原性细胞死亡激活了抗肿瘤免疫反应，因此在中子照射结束后仍然能够持续抑制肿瘤生长。上述结果表明h-¹⁰BN-PG是一种高效的BNCT硼药，同时具有制备方便、生物相容性好、能被代谢出体外等特点，因此具有良好的临床转化前景。在此基础上，研究团队进一步发现h-¹⁰BN-PG亦能在小鼠原位胶质瘤内高效蓄积，提示其在胶质瘤BNCT治疗方面具有潜力，相关研究正在进行之中。

该研究以“Tumor Eradication by Boron Neutron Capture Therapy with ¹⁰B-enriched Hexagonal Boron Nitride Nanoparticles Grafted with Poly(Glycerol)”为题于7月20日正式发表于Advanced Materials（论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202301479）。审稿人高度评价该工作：“The resulting h-¹⁰BN-PG nanoparticles may have the properties required for a BNCT drug and serve as the basis for better boron compounds than the previously and currently used BSH and BPA”。放射医学与辐射防护国家重点实验室为第一完成单位。18新利体育 2019级硕士研究生张玉财、京都大学博士研究生Heon Gyu Kang以及武汉大学博士研究生徐华珍为该论文的共同第一作者。18新利体育 赵利副教授、京都大学Naoki Komatsu教授、武汉大学陈效教授和苏大附二院兰青教授为共同通讯作者。京都大学Minoru Suzuki教授指导了BNCT动物实验。该研究得到了国重室创新项目（GZC00102）等项目的资助。