代谢重编程对于癌细胞生存、增殖和转移过程中的能量供应和物质来源至关重要。癌细胞往往有更高的葡萄糖摄取量，以满足其糖酵解的异常代谢需求。己糖激酶(HK)是一种限速酶，在糖酵解过程中催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，是其中一个重要的代谢调控节点。在HK酶家族亚型中，HK2在恶性肿瘤中的表达量异常（在胶质母细胞瘤中的表达量可达正常细胞的七倍）。已有研究表明，基因表达异常的HK2可以帮助肿瘤细胞利用有氧糖酵解获取能量（Warburg效应），并改变肿瘤增殖和肿瘤微环境构建所需的代谢网络，成为肿瘤代谢重编程的重要靶点。目前已有的HK2抑制剂小分子化合物，如2-脱氧葡萄糖(2-DG)和3-溴丙酮酸(3-BP)等，在临床研究中暴露出副反应难以控制、失活脱靶、血脑屏障穿透有限等问题。因此，筛选高效、低毒的HK2抑制剂对于研发抗肿瘤新药具有重要意义。
近日我院刘坚教授、康振辉教授与浙江大学侯廷军教授合作，报道了用石墨点纳米基质辅助的激光解吸/电离质谱作为综合药筛和药代研究的技术平台(GLMSD)，结合高通量虚拟筛选(HTVS)成功找到了新型小分子化合物compd27，作为HK2抑制剂用于脑胶质瘤治疗（论文发表于Science Advances, 2022 Feb 18;8(7)）。该团队还揭示了compd27对胶质母细胞瘤细胞糖酵解代谢通路的影响以及机制，在小鼠皮下肿瘤模型和小鼠原位脑肿瘤模型中，将HK2抑制剂(Compd 27)和替莫唑胺(TMZ)进行化疗联合，证明了有效的抑瘤作用。GLMSD技术平台具有以下优点：(1)无标记检测，避免筛选过程中可能存在的 “盲区”问题; (2)高灵敏度、高耐盐性，使复杂生物样品的预处理步骤得以简化；(3)快速、超小样本用量(每次测试 ≤ 10 μL)可以变革药代研究，减少活体实验动物的数量。这项研究工作中，新型HK2抑制剂的发现可以激发针对恶性肿瘤重编程代谢的个性化药物研究，而且 GLMSD平台可以为下一代人工智能辅助药物开发提供大量优质的数据。
文章题目：High-throughput glycolytic inhibitor discovery targeting glioblastoma by graphite dots–assisted LDI mass spectrometry
作者信息：Rui Shi†, Peichen Pan†, Rui Lv†, Chongqing Ma, Enhui Wu, Ruochen Guo, Zhihao Zhao, Hexing Song, Joe Zhou, Yang Liu, Guoqiang Xu, Tingjun Hou*, Zhenhui Kang*, Jian Liu*
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl4923
刘坚教授课题组链接：http://web.suda.edu.cn/jliu/index.html
康振辉教授课题组链接：http://nano.suda.edu.cn/kanggroup/
项目资助：
This work is supported by the National Key Research and Development Program of China (2017YFE0131700, 2020YFA0406104, and 2020YFA0406101), the National Natural Science Foundation of China (21874096, 51725204, 21771132, 51972216, and 52041202), National MCF Energy R&D Program of China (2018YFE0306105), Innovative Research Group Project of the National Natural Science Foundation of China (51821002), Natural Science Foundation of Jiangsu Province (BK20190041), Key-Area Research and Development Program of Guangdong Province (2019B010933001), a project supported by Collaborative Innovation Center of Suzhou Nano Science and Technology, the 111 Project, Joint International Research Laboratory of Carbon-Based Functional Materials and Devices, Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases (BM2013003), the Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions (PAPD), and the Suzhou Key Laboratory of Nanotechnology and Biomedicine, Suzhou Key Laboratory of Functional Nano & Soft Materials.
责任编辑：郭佳